·“到底精液質量低到哪個程度需要ICSI，目前國內外尚無明確閾值和標準，不太主要結合前向運動精子總數、力個強精子形態(tài)及病史（不育年限、代代不育類型）等綜合分析。試管特別是嬰兒非重度男性因素不孕的夫妻，選擇IVF還是技術ICSI仍有爭議。”

　　近年來，小蝌蚪世界男性精子數量和質量都在下降，追問有不少男性患上少精弱精癥，不太從而影響生育。力個強體外生殖的代代一系列技術（俗稱“試管嬰兒”）是目前幫助這類患者生育的有效手段。

　　一般來說，試管具體的嬰兒體外生殖技術對應不同的適應證，但由于診斷和效果存在模糊之處，患者有時會不知如何選擇。近日的一項研究顯示，常規(guī)體外受精技術（常規(guī)IVF，俗稱“一代試管”）與卵胞漿內單精子注射技術（ICSI，俗稱“二代試管”）相比，在非嚴重男性因素不孕的夫婦人群中，療效相當，且更加經濟。

　　這項研究由北京大學喬杰院士、復旦大學/浙江大學黃荷鳳院士牽頭完成，2024年2月5日發(fā)表在《柳葉刀》（The Lancet）雜志上。研究通過在中國8個省份、10家醫(yī)學中心開展的大型隨機對照試驗證明：在非嚴重男性因素不孕患者中，與常規(guī)IVF技術相比，ICSI技術不能提高第一次移植后的活產率，獲得的可利用胚胎數較少、移植率較低，且后續(xù)觀察到的累積活產率也相對較低。

　　文章題目為《ICSI與IVF在治療非嚴重男性因素不孕夫婦中的對比：一項多中心、開放和隨機的對照試驗》。圖片來源：《柳葉刀》官方網站

　　“非嚴重男性因素不孕”該如何診斷？IVF與ICSI技術有何區(qū)別？這兩種技術的應用情況如何？針對男性不孕的輔助生殖有哪些發(fā)展趨勢？近日，澎湃科技專訪了該研究的共同通訊作者——中國科學院院士、生殖醫(yī)學專家黃荷鳳教授。

　　中國科學院院士、生殖醫(yī)學專家黃荷鳳教授。 受訪者供圖

　　【對話】

　　二代試管嬰兒技術不一定比一代好

　　澎湃科技：什么是“非嚴重男性因素不孕”？該病的發(fā)病率如何？一般如何診斷？

　　黃荷鳳（中國科學院院士、生殖醫(yī)學專家）：“非嚴重男性因素不孕”是指輕度至中度男性因素引起的不育。男性不孕不育主要由于不良的生活習慣，抽煙、酗酒，或者長期接觸高溫的工作環(huán)境等原因導致的精子質量下降。除此之外，前列腺炎、睪丸炎及輸精管先天發(fā)育異常等原因也可以導致男性不育。

　　關于非嚴重男性因素不育的發(fā)病率，世界衛(wèi)生組織（WHO）及美國人口衛(wèi)生部門統計發(fā)現，不孕夫婦中，單純或合并男性因素導致的不孕占30-50%，其中男性因素不育中，非嚴重男性不孕占據了男性因素的約70%。

　　精液評估目前根據世界衛(wèi)生組織第五版人類精液檢查和處理實驗室手冊規(guī)定，非重度男性因素即輕中度少弱精子癥是指：精子濃度為5 ~ 15 × 106/ mL或前向運動的精子比率為10 ~ 32%；而單純的輕中度少精子癥是指：精子濃度為5 ~ 15 × 106/ mL，但前向運動率≥32%；單純的輕中度弱精子癥是指：精子濃度≥15 × 10個/ mL，但前向運動率為10 ~ 32%。

　　澎湃科技：能否簡單介紹IVF與ICSI技術？

　　黃荷鳳：體外受精技術（IVF）和卵胞漿內單精子注射技術（ICSI）是兩種主要的試管嬰兒技術。IVF通俗地說就是把一個卵子和一群合適數量的、經過優(yōu)化處理后的精子放在一個培養(yǎng)皿中，精子需要相互競爭，有且只有一個精子可以成功穿透卵子，使卵子受精并形成胚胎。IVF針對的人群主要是輸卵管因素、排卵障礙、子宮內膜異位癥等女性不孕或者輕度的少精、弱精的患者。

　　ICSI也被稱為是第二代試管嬰兒技術，與常規(guī)IVF技術相比，ICSI主要是將優(yōu)選出的單個精子直接經過顯微注射入卵子的細胞漿內，使卵子受精及形成胚胎。該技術的首次成功案例報道于1992年。主要適用于男方嚴重少弱畸精癥及梗阻性無精子癥（精液中沒有精子，睪丸活檢可以發(fā)現活性精子），也適用于常規(guī)IVF受精失敗、免疫性不孕等患者。

　　目前ICSI已在全世界范圍內得到廣泛的臨床應用。一項由美國國家輔助生殖技術監(jiān)測報告顯示，1996年至2012年，ICSI的比例逐年上升，在診斷為男性因素不育的周期中，ICSI應用比例從76.3％增加到93.3％，而在診斷非男性因素不孕的周期，ICSI應用比例從15.4％增加到66.9％（JAMA 313, 255–263，2015）。

　　澎湃科技：怎么理解這兩代試管嬰兒技術各自的特點？

　　黃荷鳳：常規(guī)受精IVF（即一代試管）和胞漿內單精注射ICSI（即二代試管）適應癥有所不同，IVF主要適用于女方各種因素導致的配子運輸障礙、排卵障礙、子宮內膜異位癥、男方少弱精子癥、不明原因不育等；而ICSI技術主要適用于嚴重的少、弱、畸精子癥；不可逆的梗阻性無精子癥、常規(guī)受精失敗和胚胎植入前遺傳學檢查等。

　　ICSI克服了精子數量不足的問題，甚至直接從附睪、睪丸獲取精子來治療不育，因違背自然受精的生物學法則而具有一定遺傳風險。并且，這樣的男性在試管嬰兒技術發(fā)明以前一般無法擁有后代，因此對于ICSI技術出生子代的健康一直是輔助生殖領域關注的重點。因此，男性不孕患者受精方式的選擇是重要的科學問題。

　　然而，到底精液質量低到哪個程度需要選擇ICSI，目前國內外尚無明確的閾值和標準，主要結合前向運動精子總數、精子形態(tài)及病史（不育年限、不育類型）等綜合分析。特別是非重度男性因素不育的夫妻，選擇IVF還是ICSI仍有爭議。

　　針對這一臨床實際問題，本研究選擇非嚴重男性因素的不孕夫婦人群開展臨床研究，證實ICSI技術并不能提高第一次移植后的活產率，獲得可利用胚胎數相對少，整個治療周期的累積活產率也稍低于常規(guī)IVF組。這項研究結果為ICSI臨床指南提供了有力的循證依據，進一步明確和規(guī)范了IVF以及ICSI技術的適應證。從有效性、安全性或經濟性的角度指導臨床，讓更多的不孕夫婦和家庭受益。

　　澎湃科技：是不是可以理解為，在女方沒有問題的情況下，比起自然受孕，常規(guī)IVF能顯著提升受孕幾率？對非嚴重男性因素不孕患者，是否還有其他方式助孕？

　　黃荷鳳：臨床證據顯示，大多數妊娠發(fā)生在嘗試受孕的前6個月經周期內。前2個周期的最大生育率各約30%；未受孕的時間越長，生育能力就越低。在嘗試受孕的前6個月內，約80%的夫婦實現受孕。在前12個月內，約85-90%實現受孕。因此，應用輔助生殖技術是需要嚴格的臨床適應癥，一般是針對診斷為不孕癥、也就是未避孕未孕1年的夫婦。對于沒有明顯問題的夫妻，我們還是建議常規(guī)試孕，幾個月試孕沒有成功很正常。

　　IVF過程中一般會選擇促排卵，使得一個周期中往往能獲得多個胚胎，和自然受孕只有一個胚胎相比，可以顯著提升受孕幾率。一次常規(guī)的IVF+胚胎移植可能有百分之40-50%的患者能夠懷孕。隨著移植胚胎的次數增加，累計的妊娠率還會更高。

　　對于輕度的少弱精癥，還可以嘗試人工受精的方法助孕。人工受精就是將男性的精液收集以后洗滌、富集起來，在女性排卵期將處理后的精液注射入陰道或者宮腔來助孕。但是該技術要求女方至少一側輸卵管通暢。

　　生殖力評估標準變化，目標是綜合有效

　　澎湃科技：文中提到中國ICSI使用率約占40%左右，遠低于歐美等國，而在國外則存在過度使用的問題。這是什么原因？

　　黃荷鳳：ICSI操作跨越了精子運動、頂體酶釋放、顆粒細胞消化、精卵結合、透明帶反應等一系列自然條件下的受精步驟，特別是大大降低了對于精子數量的要求（從百萬的數量級降低到個位數），其最初主要應用于針對嚴重少、弱、畸形精子癥導致的男性不育患者的治療，但隨著未成熟卵體外培養(yǎng)、卵子冷凍、胚胎植入前遺傳學檢測等輔助生殖技術的開展， ICSI使用比例已大幅提升。

　　中國ICSI技術的使用率約占40%左右，相對于歐美等國家來說較低，遠低于歐美等國家。這種差異可能受到以下幾個因素的影響：

　　1、醫(yī)療政策不同：在中國，明確的醫(yī)療指征尤其是胚胎植入前遺傳學檢測（該技術必須使用ICSI）應用的適應癥可能會限制ICSI技術的使用，相比之下，一些歐美國家可能有更為開放的醫(yī)療政策，如未成熟卵體外培養(yǎng)、卵子冷凍、胚胎植入前遺傳學檢測的廣泛應用，能夠更多地支持患者進行ICSI技術的使用。

　　2、商業(yè)化和盈利驅動：在國外一些地區(qū)，由于商業(yè)化和盈利驅動，可能存在過度推薦ICSI技術，或者沒有對患者進行充分的評估和指導，導致過度使用這種技術。

　　3、醫(yī)療資源分配不均：醫(yī)療資源分布不均可能導致一些地區(qū)的ICSI技術使用率較低。相對富裕的城市可能更容易獲得這種治療，而較偏遠或經濟條件較差的地區(qū)則可能面臨醫(yī)療資源短缺的情況。

　　綜合來看，為了合理、科學地使用生育輔助技術，需要綜合考慮患者需求、醫(yī)學準則和社會倫理等因素。

　　澎湃科技：根據報道，世界范圍內男性精子質量每況愈下。在這項研究的同行評議中，巴西的Sandro C. Esteves教授提出目前世界衛(wèi)生組織推薦的常規(guī)精液分析方法和男性不孕癥評估手段有待進一步革新。你怎么看？

　　黃荷鳳：常規(guī)精液檢查目前主要關注的是液化時間、濃度、活率、畸形率、精子DNA碎片率等指標，僅僅這些的確是不夠的，在技術可及的條件下，需要適當的革新和提升。父系對胚胎發(fā)育的貢獻不僅限于精子基因組的遞送，而且可以調節(jié)胚胎基因組激活后的基因表達。已有多項研究表明，精子表觀基因組在胚胎發(fā)育早期調控中發(fā)揮關鍵作用，可以解釋一些精子常規(guī)參數正常但原因不明的男性不育。

　　2023年12月發(fā)表在Human Reproduction Update上的相關綜述，提出精子表觀基因組能否成為評估不育男性的診斷工具，如DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA活性等，文中還討論了環(huán)境因素可能導致人類種系表觀遺傳變化并影響胚胎發(fā)育以及后代表型的可能機制，提示表觀遺傳特征可能用于加強不育男性的診斷和管理，并建立模型來預測自然受孕或試管嬰兒結果的個體概率。

　　然而目前仍沒有足夠的證據對不育男性精子表觀基因組評估的診斷特性得出最終結論，希望進一步的研究可以闡明精子表觀基因組異常與男性不育癥之間的確切因果關系。此外，內分泌參數、生活方式、環(huán)境暴露、藥物和解剖學病理等因素，這些因素也需要綜合分析進行評估。

　　澎湃科技：我們對男性生殖力的醫(yī)學定義是否正在變得“寬松”？你會推薦哪些情況的男性采取輔助生殖技術？

　　黃荷鳳：有關男性生殖力，2023年的一項薈萃分析，綜合了1973至2018年來自53個國家223項研究的57000多名男性的數據，發(fā)現在過去的45年間，全球男性平均精子濃度下降了51.6%，總精子數量下降62.3%。

　　對于精子活動力的定義，根據第四版《WHO人類精液檢查與處理實驗室手冊》，a級快速向前的精子加b級慢速向前的精子占比大于等于50%才正常，但是在第五版手冊中已不再劃分精子的abcd等級，由向前運動、非向前運動及不運動精子取代，只要大于等于32%即為正常范圍。手冊第六版強調“參考人群中男性精液數據的第5個百分位數，并不能用于界定男性是有生育力還是不育”，需要避免絕對化地解釋精液檢查的結果，而且不能忽視女性因素。

　　與第五版手冊相比，精液參考值范圍與下限變化不大，一些參數略有上下微調。對男性生殖力的醫(yī)學定義并不是簡單而言正在變得“寬松”，而是更加綜合而且有效，比如第六版的手冊納入的精液檢查包括基本檢查、擴展性檢查、前沿性檢查等，也對將來可能應用于分析精子的新技術做了介紹，體現了多學科綜合評估生殖力的發(fā)展趨勢。

　　輔助生殖技術的選擇有其適應癥，根據《衛(wèi)生部人類輔助生殖技術規(guī)范》，由于男方因素導致的不育癥，男方少、弱精子癥是常規(guī)體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的指征之一；對于嚴重的少、弱、畸精子癥，梗阻性無精子癥，生精功能障礙，IVF-ET受精失敗，精子無頂體或頂體功能異常等患者，可采用卵胞漿內單精子注射（ICSI）的方式；非梗阻性無精子癥的患者，可采用供精輔助生殖技術助孕。